四代 EGFR 靶向藥研發火熱，誰能先解決三代耐藥問題？-北京博愛旺康醫藥科技有限公司

四代 EGFR 靶向藥研發火熱，誰能先解決三代耐藥問題？

2021-06-28 已瀏覽【】次

摘要目前，我們已發現的肺癌的驅動基因已達數十種。在這數十種中，EGFR 基因的突變在亞洲人種所患的非小細胞肺癌中最常見，中國患者突變率 35-40%。

目前，我們已發現的肺癌的驅動基因已達數十種。在這數十種中，EGFR 基因的突變在亞洲人種所患的非小細胞肺癌中最常見，中國患者突變率 35-40%。

作為肺癌「黃金」突變，EGFR 是靶向藥中發展最快、藥物最多的突變之一。一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，二代藥物阿法替尼、達克替尼，三代藥物奧希替尼、阿美替尼等給無數患者帶來希望。最新的 FLAURA 研究中國數據顯示：晚期患者直接使用三代藥物奧希替尼，中位生存期高達 38.6 個月，是首個一線單藥治療 EGFR突變陽性 NSCLC，OS 超過 3 年的臨床研究結果。

但是，EGFR 靶向藥總有一天會耐藥，一代、二代靶向藥耐藥后可再次進行基因檢測，若有 T790M 突變可口服三代靶向藥如奧希替尼。然而，三代藥物耐藥后該怎么辦？

9 種四代 EGFR 靶向藥新進展

臨床一線使用中，平均 20 個月左右，第三代靶向藥就會出現耐藥。而耐藥的原因非常復雜，主要有 MET 擴增、HER2 擴增、BRAF 突變、C797S 突變、小細胞肺癌轉化等。其中，C797S 繼發性突變是奧希替尼耐藥的主要原因之一，可占 15%。

針對三代藥物耐藥問題，四代 EGFR 靶向藥已在研發或臨床試驗當中，初步結果顯示有一定療效，有望近年上市。筆者結合相關研究及文獻進行總結。

1、EAI045

EAI045 被譽為全球第一個 EGFR「第四代」抑制劑，也是全球第一個 EGFR 異位型抑制劑。美國哈佛大學醫學院癌癥研究所的 Michael J. Eck 教授研究團隊早在 2016 年 8 月世界頂尖學術雜志《nature》就發表文章，宣布了一種能夠克服奧希替尼耐藥的新一代靶向藥，該藥就是 EAI045。

圖片來源：pubchem

研究發現，EAI045 和西妥昔單抗聯合：小鼠模型中，有效率接近 80%。但是 EAI045 有個較大的缺陷，即必須和西妥昔單抗聯合使用才能顯示出藥效。雖然對野生型 EGFR 具有很好的選擇性，但是西妥昔單抗在臨床上使用時會出現脫靶現象，會對野生型 EGFR 產生毒副作用，目前該藥已停止研發。

鑒于此，該研究團隊又在 EAI045 基礎上開發出新型的變構抑制劑 JBJ-04-125-02。

2、JBJ-04-125-02

為了提高 EAI045 的活性和單獨用藥能力，Michael J. Eck 教授研究團隊以其為母核，再次對藥物進行優化，得到了藥效高、毒性小、對 EGFR 突變有效的新型變構抑制劑—JBJ-04-125-02。

圖片來源：pubchem

研究者測試了 EAI045、JBJ-02-112-05 及 JBJ-04-125-02 三種藥物在 Ba/F3 細胞系中對 L858R，L858R/T790M 及 L858R/T790M/C797S 突變的抑制能力。結果顯示，JBJ-04-125-02 是唯一一個單獨使用就有抑制作用的藥物，與其他藥物相比也是最有效的，且對 C797S 基因突變的抑制能力最強。在體內，JBJ-04-125-02 對 L858R/T790M/C797S 三突變模型小鼠同樣有效，治療 4 周后便可見明顯的腫瘤縮小，并可將藥效維持到治療的第 15 周。

值得注意的是，JBJ-04-125-02 聯合奧希替尼在多種小鼠模型中均能更有效地抑制腫瘤的生長，且顯著地縮小腫瘤體積。此研究為第四代 EGFR 靶向藥的發展奠定了基礎，希望在不久的將來可以進入臨床實驗。

3、BLU945

BLU945 是 Blueprint Medicines 公司研發的專門針對于奧希替尼耐藥后繼發的 T790M/C797S 共發突變及其他 T90M 耐藥突變的四代 EGFR-TKI 藥物。目前 BLU-945 已在 Clinical Trials 登記一項 1/2 期臨床研究（NCT04862780），預計于 2021 年 6 月 30 日開始。

圖片來源：Insight 數據庫（https://db.dxy.cn/v5/home）

在細胞系試驗中，針對同時攜帶 EGFR 敏感突變（19 缺失突變或 L858R 突變）、T790M 突變以及 C797S 突變，三重突變的細胞系，BLU-945 對這類癌細胞的殺傷力比已上市的第一代和第三代靶向藥，都要高出 1000-2000 倍。

在動物試驗中，針對攜帶三重突變的肺癌小鼠：單用第三代靶向藥已經無效，小鼠體內的腫瘤生長速度和進展程度已經基本等同于未接受藥物治療的小鼠；如果接受 BLU-945 治療，小鼠體內的腫瘤能保持基本穩定、或者持續縮??；而如果接受 BLU-945 聯合奧希替尼治療，小鼠體內的腫瘤迅速縮小，直至完全消失。

4、TQB3804

TQB3804 是由我國正大天晴研發的第四代口服 EGFR 靶向藥，前期實驗結果顯示，對于因 C797S 突變耐藥的患者，TQB3804 效果顯著。

圖片來源：pubchem

該藥除了可以解決奧希替尼耐藥，還對 1/2 代 TKI 耐藥后的 T790M 雙重突變有療效。研究顯示，該藥對于 d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的 IC50 值為 0.46、0.13、0.26 及 0.19nM，提示對于 1/2/3 代 TKI 耐藥后出現 EGFR 三重及二重突變的腫瘤細胞都有不錯的抑制能力。

TQB3804 在 19del/T790M/C797S 的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長，而奧希替尼卻無法阻止 C797S 腫瘤的生長。

目前 TQB3804 的 I 期研究（NCT04128085）計劃招募 30 例受試者，口服給藥 28 天，每日一次，主要研究者為吳一龍教授。

圖片來源：Insight 數據庫（https://db.dxy.cn/v5/home）

5、CH7233163

與奧希替尼不同的是，CH7233163 以非共價鍵結合方式作用于 EGFR Del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突變的干擾，而且對野生 EGFR 抑制較弱。

圖片來源：pubchem

體外腫瘤細胞株實驗結果顯示，CH7233163 在 EGFR 三基因突變/EGFR 單、雙活化突變上展現一定的潛力。體外小鼠實驗結果顯示，CH7233163 對 EGFR 三基因突變、EGFR 單、雙活化突變也取得很好的療效。

在 Del19/L858R/T790M、L858R/T790M 突變和 Del19 的小鼠身上，均可以看到，CH7233163 應用后，均可明顯觀察到腫瘤體積的縮小。雖然是臨床前研究，CH7233163 研究結果的公布，也讓我們看到四代 EGFR-TKI 的希望。

6、BBT-176

BBT-176 是一款創新 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI），它的設計旨在抑制攜帶 C797S 突變的 EGFR。研究顯示，BBT-176 在攜帶包括 C797S 在內的三重突變（Del19/T790M/C797S，和 L858R/T790M/C797S）的異種移植動物模型中表現出強力的抗癌活性。

而且，BBT-176 與抗 EGFR 抗體聯用，活性顯著增強。目前，Bridge Biotherapeutics 公司正在開展一項 I/II 期臨床，探索 BBT-176 單藥及聯合利妥昔單抗的安全性、耐受性、和療效。

圖片來源：Insight 數據庫（https://db.dxy.cn/v5/home）

7、BPI-361175

2021 年 2 月 25 日，CDE 官網顯示，貝達藥業 1 類新藥 BPI-361175 片用于治療攜帶 EGFR C797S 突變及其他 EGFR 相關突變的晚期非小細胞肺癌等實體瘤的藥品臨床試驗申請獲得批準。

臨床前數據顯示，BPI-361175 體內外生物學活性一致，能有效抑制攜帶 EGFR C797S 突變腫瘤細胞的增殖，并在多個攜帶 EGFR 相關突變的移植瘤模型上展現了良好的抗腫瘤作用。

據 Insight 數據庫顯示，目前貝達藥業已經在國內啟動 I/II 期研究，目前尚未招募。

圖片來源：Insight 數據庫（https://db.dxy.cn/v5/home）

8、U3-1402

U3-1402 由日本第一三共株式會社研發，屬于抗體偶聯藥物（antibody drug conjugate，ADC）。U3-1402 主要由作用于 HER3 抗體 Patritumab 和細胞毒藥物 DX-8951（依喜替康，拓撲異構酶抑制劑）組成，通過胱氨酸殘基偶聯。

在 2021 年 ASCO 大會上，U3-1402 的一期研究數據更新，截至 2020 年 9 月 24 日，一期臨床試驗（NCT03260491）中 57 例 NSCLC 患者接受了 U3-1402 5.6 mg/kg 每三周一次的治療，之前均接受過 EGFR TKI 治療，86% 奧希替尼，91% 含鉑化療，40% 免疫治療，中位治療線程 4，腦轉移 27 例（47%）。

經確認的客觀有效率 39%，疾病控制率 72%，中位緩解持續時間 6.9 個月，中位無進展生存期 8.2 月。其中 44 例之前接受過奧希替尼和含鉑化療的患者，經確認的客觀有效率 39%，疾病控制率 68%，中位緩解持續時間 7.0 個月，中位無進展生存期 8.2 月。

在 EGFR C797S 突變、MET 基因擴增、HER2 突變和 BRAF 融合患者中均觀察到腫瘤部分緩解。

據 Insight 數據庫顯示，目前第一三共共有四項 U3-1402 的臨床試驗正在進行中，適應癥除了肺癌還有乳腺癌、結直腸癌。

圖片來源：Insight 數據庫（https://db.dxy.cn/v5/home）

9、JNJ-61186372（JNJ-372）

在 2019ASCO 年會上，EGFR 及 cMET 雙抗新藥 JNJ-372 研究 I 期結果公布。研究納入了 108 例經治的 EGFR 突變（包括敏感突變、20ins 及其他罕見突變）晚期 NSCLC 患者，接受 JNJ-372 治療。

結果顯示，在后線治療中，ORR 達到了 30% 之高，并且療效遍及各種 EGFR 亞型。這些患者包括 C797S 突變、MET 擴增、既往對奧希替尼耐藥。JNJ-372 通過雙靶點抑制，對 EGFR-TKI 耐藥后繼發的多種突變類型都展現了療效，并且耐受性良好（3 級及以上的不良反應發生率只有 9%），有望成為今后攻克 EGFR 耐藥的新星。

總結

從 2003 年吉非替尼問世，開啟了第一代 EGFR 靶向藥治療 NSCLC 的新篇章，到如今第四代 EGFR 靶向藥已箭在弦上，蓄勢待發。在這十幾年的時間里，醫學界在癌癥靶向治療上取得了巨大的突破性進展。

讓我們共同期待第四代 EGFR 抑制劑及多種新藥步入臨床研究，解決耐藥這一世界難題，造福更多的肺癌患者。

本文首發：腫瘤時間，Insight 數據庫進行補充

參考文獻

1. Jia Yong, Yun Cai-Hong, Park Eunyoung， et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature, 2016, 534: 129-132.

2. Wang Zhen, Yang Jin-Ji, Huang Jie, et al. Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR T790M and In Trans C797S Responds to Combination Therapy of First- and Third-Generation EGFR TKIs and Shifts Allelic Configuration at Resistance. J Thorac Oncol, 2017, 12: 1723-1727.

3. Kashima Kenji, Kawauchi Hiroki, Tanimura Hiromi, et al. CH7233163 overcomes osimertinib resistant EGFR-Del19/T790M/C797S mutation. Mol Cancer Ther, 2020, undefined: undefined.

4. Yonesaka Kimio, Takegawa Naoki, Watanabe Satomi, et al. An HER3-targeting antibody-drug conjugate incorporating a DNA topoisomerase I inhibitor U3-1402 conquers EGFR tyrosine kinase inhibitor-resistant NSCLC. Oncogene, 2019, 38: 1398-1409.

5. Koganemaru Shigehiro, Kuboki Yasutoshi, Koga Yoshikatsu, et al. U3-1402, a Novel HER3-Targeting Antibody-Drug Conjugate, for the Treatment of Colorectal Cancer. Mol Cancer Ther, 2019, 18: 2043-2050.

6. Hashimoto Yuuri, Koyama Kumiko, Kamai Yasuki, et al. A Novel HER3-Targeting Antibody-Drug Conjugate, U3-1402, Exhibits Potent Therapeutic Efficacy through the Delivery of Cytotoxic Payload by Efficient Internalization. Clin Cancer Res, 2019, 25: 7151-7161.

7. Dong Rui-Fang, Zhu Miao-Lin, Liu Ming-Ming, et al. EGFR mutation mediates resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in NSCLC: From molecular mechanisms to clinical research. Pharmacol Res, 2021, 167: 105583.

8. To Ciric, Jang Jaebong, Chen Ting, et al. Single and Dual Targeting of Mutant EGFR with an Allosteric Inhibitor. Cancer Discov, 2019, 9: 926-943.

9. Niggenaber Janina, Heyden Leonie, Grabe Tobias, et al. Complex Crystal Structures of EGFR with Third-Generation Kinase Inhibitors and Simultaneously Bound Allosteric Ligands. ACS Med Chem Lett, 2020, 11: 2484-2490.

聲明：本網站部分文章和信息來源于互聯網或原創作者/平臺授權轉載，不代表本訂閱號贊同其觀點和對其真實性負責，如有侵權請和我們聯系處理，但若轉載請務必注明原出處和作者。本平臺刊載的各類文章重在分享，尊重原創，如有侵權請聯系我們（010-67884870），我們將會在24小時之內刪除。

下一篇：一致性評價，這 16 家藥企開始了（附名上一篇：注射劑最全過評名單來了！

四代 EGFR 靶向藥研發火熱，誰能先解決三代耐藥問題？

四代 EGFR 靶向藥研發火熱，誰能先解決三代耐藥問題？