原創 西北、細嗅薔薇 美柏醫健
胃癌如同白血病、過敏性皮炎和系統性紅斑狼瘡等均可稱為異質性疾病。異質性疾病一般是指對于某種疾病，發病原因不是很清晰，并且在現有的研究結果中，未發現一個很統一的發病機制，每個人的發病機理都存在著一定的差異。晚期胃癌抗腫瘤藥物治療存在種族和部位等的異質性，不同個體對同一種藥物的療效和耐受性也是千差萬別的。胃癌現有的一線治療藥，主要為HER2靶向藥曲妥珠單抗，和化療藥鉑類、紫杉醇類和氟尿嘧啶類等。阿帕替尼則是被證實對化療難治性晚期胃癌有效果的首個靶向VEGFR2的小分子藥物。近年，胃癌研發在腫瘤免疫治療、Claudin18.2、c-Met通路、CDK4/6等方向均作了多項臨床研究，不乏終止開發的品種。然而Claudin18.2、PD-1/L1等是為數不多的取得了胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤，預后較差。5年總體生存率為35.1%。2015年我國腫瘤登記數據顯示：胃癌發病率和死亡率分別為29.91/10萬和21.16/10萬，分別居惡性腫瘤發病率和死亡率的第2位和第3位；2020年數據顯示胃癌在中國的發病率和死亡率均排在第3 。而從全球范圍內來看，胃癌也屬于發病率較高的疾病，2020年數據顯示其全球發病率和死亡率分別排在第5位和第4位。
▲圖1 2017年全球每10萬人的胃癌發病率
來源：The global, regional, and national burden ofstomach cancer in 195 countries, 1990–2017: a systematic analysis for theGlobal Burden of Disease study 2017.[J] The Lancet Gastroenterology &Hepatology · January 2020. DOI: 10.1016/S2468-1253(19)30328-0
近20年，我國胃癌的發病率，粗發病率呈現出逐年緩慢上升趨勢，標化發病率呈現先上升而下降的趨勢。近兩年的發病率維持在42-43%左右，具體見圖2。▲圖2 2000—2019年中國胃癌發病率變化趨勢來源：2000—2019年中國胃癌流行病學趨勢分析[J]. 中華消化外科雜志，2021, 20(1): 102-109.近20年，我國胃癌的死亡率呈現下降的趨勢。胃癌治療效果與診斷、治療時機關系密切，早期胃癌通過手術可獲得根治性治療，5年生存率>90%，而我國胃癌患者臨床確診時常處于晚期階段，治療效果差。因此，死亡率的顯著下降受多種因素的影響，主要受益于在高危人群開展篩查和早診早治的有效實施。死亡率變化趨勢如圖3所示。▲圖3 2000—2019年中國胃癌死亡率變化趨勢
來源：2000—2019年中國胃癌流行病學趨勢分析[J]. 中華消化外科雜志，2021, 20(1): 102-109.胃癌作為一種異質性極強的腫瘤，東、西方患者不僅存在發病特征、生物學行為的差異，也在治療模式和藥物選擇上存在差異，詳情見表1。
▲表1 東、西方胃癌的發病、治療差異
備注：第一站淋巴結未全部清掃的治愈性胃切除術，簡稱D0術；第一站淋巴結全部清除的治愈性胃切除術，簡稱D1術；第二站淋巴結全部清除的治愈性胃切除術，簡稱D2術。S-1是一種口服的氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶以及奧替拉西鉀以1：0.4：1的摩爾比例組成，通過在體內轉化成5-氟尿嘧啶而發揮抗腫瘤效應。
來源：Disparities in Gastric Cancer Chemotherapy Betweenthe East and West. [J] Journal of Clinical Oncology. 2006, 24 (14): 2188-2196.
胃癌致癌基因主要包括：HER-2（突變率6.1%-23%）、PIK3CA（突變率為10%）、KRAS、EGFR3。單基因的靶向藥物對胃癌的療效并不理想。多種胃癌基因的靶向藥物聯合或可提高胃癌患者的生存率。因此不同機制類胃癌藥的聯合應用是目前研發的主要方向之一。晚期胃癌治療指南的推薦用藥，詳見表2。化療藥的耐藥，分為原發性耐藥和繼發性耐藥兩類。幾乎所有的化療藥都會出現耐藥性。原發性耐藥是治療初始就是耐藥的；繼發性耐藥，是經過治療一段時間后才出現的耐藥現象。究其原因，可能是腫瘤細胞發生了基因突變引起了化療藥的失效。PI3K-AKT-mTOR通路不僅參與了胃癌的發生發展，而且是腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥的主要通路。研究發現，多藥耐藥與腫瘤細胞內藥物外流增加、藥物有效濃度降低以及腫瘤細胞表面P-糖蛋白的過度表達有關。而天然植物提取物可以濃度依賴的方式降低P-糖蛋白表達，可逆轉耐藥性。靶向治療之所以容易出現耐藥性，主要原因是一種靶向藥只針對癌細胞的某一蛋白、某一分子發揮作用，通過抑制腫瘤生長的通路，抑制癌細胞的增殖、擴散、轉移，達到延長患者生存期的目的。然而，當一條通路受到抑制后，癌細胞會自行選擇其他通路合成自身生長所需的物質，久而久之使靶向藥物失去作用，從而出現耐藥性。耐藥性的產生與胃癌的異質性有很大關系。靶向藥耐藥在不同個體患者上出現的時間也有很大差異。主要是因為致癌突變是不斷累積形成的，有的患者體內的致癌突變能力比較強，即使只有一兩個突變，也會誘發癌癥。如果體內致癌突變的數量不是很多，使用靶向藥物進行針對性的治療，效果會比較好，并且藥物療效持續的時間也會比較長。反之，耐藥出現的時間就會很短。還有一個原因是，即使是同一種癌癥之間，如果不同癌細胞存在差異，靶向藥的治療效果以及耐藥性的早晚同樣會不同。表3整理了目前胃癌治療耐藥因素和耐藥機制的研究進展。來源：曲妥珠單抗在人表皮生長因子受體2陽性胃癌治療中的應用及其耐藥機制研究進展[J].廣西醫學,2020,42(5):617-621.胃癌一線治療是決定患者生存獲益和后續治療的關鍵因素，但以往一線標準化療能為患者帶來的生存獲益非常有限，臨床亟需創新的治療選擇。胃癌免疫治療存在的主要問題是單藥有效率僅10%-15%，獲益人群未完全明確，而且胃癌患者特殊不良事件的管理經驗欠缺，以及在維持治療及圍手術期治療中的價值不明確等問題。O藥和K藥，與安慰劑對照的胃癌三線治療均已經獲得上市批準。PD-1單抗單藥在胃癌一線治療中的地位還沒有得到上市批準，而PD-1聯合化療藥在一線晚期胃癌中的地位在2021年取得了一定突破。2019年，K藥聯合化療 vs. 化療的一線治療的臨床研究（KEYNOTE-062），沒有達到主要終點，以失敗告終。局部晚期、不可切除的胃癌或GEJ（食管胃結合部），且HER2陰性、PD-L1 (CPS≥1及CPS≥10)的患者，隨機平均分配接受K藥、K藥+化療、安慰劑+化療等3組。主要研究終點為OS和PFS，次要終點包括ORR和安全性。K藥 vs. 化療顯示非劣效，但K藥+化療 vs. 化療，OS和PFS并無顯著性差異。我們分析失敗原因可能為：試驗設計過于復雜，并且雖然K藥與化療對比顯示非劣效，但是抗體藥的價格要遠遠高于化療藥，不一定能帶來實際的臨床收益。聯用的化療藥選擇了順鉑，而以往的臨床試驗都顯示順鉑對胃癌的治療效果不如奧沙利鉑；PD-L1作為胃癌的生物標志物存在著爭議，因為胃癌免疫治療是否獲益，與PD-L1表達陽性或陰性并沒有直接關系；PD-L1表達量的臨界值，默沙東選出了1和10，這樣選擇是否合理都是不可提前預測的。2021年，在O藥的一線胃癌三期試驗中，與化療組相比，O藥聯合化療一線治療晚期胃癌達到臨床終點。CheckMate-649共入組208名患者，均為先前未經治療、且不可手術的HER2陰性、中國大陸晚期或轉移性胃癌或GEJ患者。在PD-L1陽性且CPS≥5的患者中，O藥+化療組 vs. 化療組 mOS：15.5 vs. 9.6月；mPFS：8.5 vs. 4.3月；在PD-L1陽性且CPS≥1患者中，O藥+化療組 vs. 化療組，mOS：14.3 vs. 9.9月；在所有入組人群中，O藥+化療組 vs. 化療組的mOS：14.3 vs. 10.3月。O藥一線臨床設計避免了2年前 K藥一線胃癌三期臨床失敗的些許教訓。不管是聯用化療藥的選擇（mFOLFOX6or CapeOX），還是細分人群CPS的劃分（1和5）都有相應的變化。試驗設計也沒有默沙東那么復雜。默沙東和BMS針對K藥和O藥用于胃癌的臨床試驗，從最早的三線擴展到現在的一線，臨床試驗的具體信息見表4。備注：O藥-3：Nivolumab 3mg/kg；O藥-1+IPI3：Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg。O藥-3+IPI1：Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg；GEJ：胃食管連接部。SOX：奧沙利鉑和替吉奧化療方案；CapeOX：奧沙利鉑和卡培他濱化療方案。來源：The promisingrole of monoclonal antibodies for gastric cancer treatment[J]. Immunotherapy,2019, 1l(4): 347-364．公開信息整理默沙東的K藥聯合曲妥珠單抗，聯合化療用于一線晚期HER2陽性胃癌或胃食管連接部（GEJ）腺癌患者，今年5月初獲得美國FDA的加速審批。臨床中期結果顯示ORR明顯優于對照組，且3-4級毒副作用無明顯差異。這也是此前繼O藥聯用化療獲批一線胃癌的又一好消息。它的批準給全球免疫療法在胃癌一線治療的應用格局帶來了新變化。中國本土研發上市的PD-1單抗中，目前只有信達生物和恒瑞在開展一線/二線胃癌的三期臨床。信達開展了一項信迪利單抗聯合化療用于一線HER2陰性的食管鱗癌的三期臨床。恒瑞開展了一項三期臨床，比較卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼與紫杉醇或伊立替康治療二線晚期胃癌患者療效和安全性。而百濟神州和君實生物的PD-1還沒有開展針對胃癌的三期臨床。隨著O藥、K藥胃癌一線療法近日相繼獲得美國FDA的批準，接下來國內PD-1的研發焦點可能會往胃癌上轉移。除PD-1單抗用于胃癌治療的臨床在不斷進展，PD-L1抗體藥也在拓展這一領域的嘗試。然而默克/輝瑞聯合開發的Bavencio（avelumab）在一項一線胃癌維持治療的三期臨床中宣告失敗，主要臨床終點OS和次要臨床終點PFS均沒有達到。晚期胃癌特別難以治療，因為本身的異質性，不同患者對同種藥物呈現不同的療效和耐受性。雖然以失敗告終，但這是首個PD-L1抑制劑與一線化療藥做對照的三期臨床研究。臨床具體信息見表5。來源：The promisingrole of monoclonal antibodies for gastric cancer treatment[J]. Immunotherapy,2019, 1l(4): 347-364．公開信息整理Claudin18.2屬于緊密連接蛋白家族中的一種亞型，幾乎在所有胃癌患者中高表達，而在正常人體組織中無表達，即使是在胃癌轉移病灶中Claudin18.2同樣有較高的表達水平，這樣的特點使Claudin18.2成為了一個頗具潛力的治療新靶標。與胃癌的HER2靶點陽性率不超過20%相比，Claudin18.2陽性率50%-60%，未來如果能獲批上市，將會擴大胃癌受益人群的范圍。至本文成稿時為止，全球范圍內尚無Claudin18.2靶向藥獲批上市。全球Claudin18.2的靶向藥在研信息如表6所示。▲表6 全球針對胃癌研發的Claudin18.2品種來源：Cortellis數據庫，不包括臨床前及更早期階段的品種；且此表已去除臨床終止、無進展的品種。備注：EOC：表柔比星（Epirubicin）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）、卡培他濱（Capecitabine）全球首款Claudin18.2靶向藥Zolbetuximab（IMAB362），由德國公司Ganymed研發。因其在2016年ASCO大會上公布了治療晚期胃及胃食管交界處腺癌的療效數據，一躍成為會上最大黑馬。2016年底，Ganymed被安斯泰來以14億美元收購。Zolbetuximab通過直接作用于Claudin18.2，激發抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）等免疫反應，并可同化療藥物一起招募T細胞和改變腫瘤微環境，從而達到殺傷Claudin18.2陽性腫瘤的效果。該藥的一項針對Claudin18.2陽性、轉移復發的胃腸道腺癌的臨床II b期研究到達主要終點。Zolbetuximab聯合EOC化療組與EOC化療對比，PFS和OS均顯著性提高。目前正在開展三期臨床研究。國內本土公司中，科濟生物在Claudin18.2療法開發上居領先地位。其研發的首個靶向Claudin18.2的CAR-T療法（CT-041），在美國獲批臨床，目前正在開展針對晚期胃癌的臨床研究。南京凱地生物和南京傳奇生物的管線，也包括Claudin18.2的CAR-T產品，均處于臨床I期。除CAR-T療法外，科濟生物在靶向Claudin18.2的單抗領域也有布局。2019年底，科濟生物研發的重組人源化抗Claudin18.2單抗注射液(AB011)在國內獲批臨床，用于治療Claudin18.2陽性的實體瘤患者。除了單抗、CAR-T產品外，百濟神州和Amgen聯合開發了一款雙抗（靶向CD3和Claudin18），正在全球處于胃癌或胃食管交界處癌的I期臨床階段。HGF/SF與MET在漿膜上結合以此激活下游信號級聯反應：首先使胞質酪氨酸激酶磷酸化，繼而導致MET自身磷酸化，招募并磷酸化各種胞質效應蛋白，并進一步通過RAF-MAPK及PI3K-AKT信號通路進入細胞核影響基因表達和細胞周期進程，從而影響細胞的生長、遷移和存活。MET的正常功能包括：肌肉、肝臟和胎盤的生長以及組織的修復和再生。HGF/c-MET信號通路見下圖。來源：Appleman LJ．MET signaling pathway：a rational target for Cancer therapy．J Clin Oncol. 2011, 20: 29(36): 4837-4838．MET基因異常激活的原因有：基因擴增，基因突變，其他酪氨酸激酶旁路激活（如EGFR、HER2），或者其配體的異常增多。胃癌中MET基因擴增是最常出現的異常方式，而MET基因擴增及過表達預示胃癌預后差。胃癌中MET陽性率為13%-74%。中山大學腫瘤醫院有一項納入233例轉移復發性胃癌c-MET擴增及其預后關系的研究，顯示c-MET FISH擴增或IHC3+是轉移復發性胃癌預后差的指標。研究者認為MET是胃癌的重要驅動基因，是根治性術后胃癌和轉移復發性胃癌重要的預后因素，針對MET治療胃癌也有望獲得成功。阻斷c-MET信號通路的策略有三種，一種是減少配體（中和性抗體），通過與游離HGF結合，阻止其與c-MET結合，代表藥物為AMG102，但是此品種的臨床三期以失敗告終。還有一種是競爭性阻斷MET受體（針對MET胞外段的單抗），通過與c-MET的特異性結合，競爭配體結合位點，阻止HGF與受體結合，代表藥物有Onartuzumab。第三種是阻斷MET信號傳遞（針對MET通路胞內段的TKI），與受體胞內段位點結合阻斷c-MET信號的進一步傳遞，可分為非ATP競爭性抑制劑，如Tivantinib，或Crizotinib、Foretinib和Cabozantinib等為代表的ATP競爭性抑制劑。AMG102（rilotumumab）是一款全人源化單克隆抗體，旨在抑制肝細胞生長因子/分散因子（HGF/SF）：MET信號通路。此信號通路被抑制后，有望減少癌細胞增殖，并阻止腫瘤細胞的遷移和浸潤的能力。Amgen于2014年底，終止AMG102在胃癌治療上的所有臨床試驗，因為在三期臨床（RILOMET-1和RILOMET-2）中，AMG102聯合化療組的死亡病例明顯高于化療組，聯用的治療效果不如化療藥物單用。分析其失敗原因，可能是：AMG102不僅療效不佳，與化療聯用后引起的周圍水腫、低蛋白血癥、深靜脈栓塞以及低鈣血癥等毒副反應，均顯著高于單純化療組，導致OS顯著縮短。MET基因突變可發生在藥物結合位點，也可發生在酪氨酸激酶位點，導致激酶持續自激活，最終導致藥物治療失敗。HGF/c-MET單抗聯合化療治療胃癌的臨床研究全面失??；小分子TKI顯示出一定療效，但需要更多的例數證實；未來需要進一步尋找MET抑制劑的靶向人群，以及了解MET抑制劑的耐藥機制，以便更好地指導臨床。全球針對胃癌進行臨床開發的c-MET抑制劑的信息如表7所示。▲表7 全球針對胃癌作臨床開發的c-MET抑制劑（III期及以上）
來源：Cortellis數據庫，此表僅呈現c-MET針對胃癌做臨床研究的品種，且最高研發階段三期及以上。且此表已去除臨床終止、無進展的品種。研究表明，CDK4在胃癌組織中存在著過表達，在評估胃癌的發生、發展中有一定的臨床價值。目前，全球共上市了4款CDK4/6小分子抑制劑。最早上市的是輝瑞研發的palbociclib，獲批上市作為乳腺癌的一線治療藥。CDK4/6在胃癌上的臨床研究情況，參見表8。來源：Cortellis數據庫，此表僅呈現CDK4/6抑制劑針對胃癌做臨床研究的品種，且最高研發階段三期及以上。且此表已去除臨床終止、無進展的品種。輝瑞曾經開展過一項II期臨床，旨在研究Palbociclib在伊馬替尼和舒尼替尼難治性的胃腸道間質瘤上的療效和安全性。結果顯示，單用palbociclib對這類胃腸道間質瘤患者沒有治療效果。恒瑞醫藥研發的一款CDK4/6抑制劑SHR-6390，聯用吡咯替尼治療HER2陽性胃癌的臨床一期初步結果利好。5名胃癌患者接受吡咯替尼與SHR6390聯合給藥，其中3人治療效果最佳，表現為部分有效性；1例病情穩定；1例疾病進展。PFS分別為120，200，532，109和57天。CCND1-CDK4/6-Rb軸調節失常是對吡咯替尼耐藥的關鍵。吡咯替尼與SHR6390聯合應用對HER2陽性胃癌患者來說是十分有前景的治療策略。國內本土企業，包括百濟神州、恒瑞醫藥、信達、天廣實等公司，管線產品中均涉及胃癌靶向藥或免疫治療的品種。目前，有20多家公司正在開展針對胃癌一線、二線或三線的臨床試驗。具體如表9所示。▲表9 國內自主研發的胃癌靶向藥、免疫療法的部分臨床試驗匯總來源：公開信息整理。品種可能有遺漏，歡迎讀者補充。一些非本土企業，但是在國內開展胃癌臨床試驗的也呈現在此表中。國內藥企針對胃癌藥物開展了眾多臨床研究，尤其針對胃癌一線療法做的努力很大，旨在解決一線胃癌治療（尤其是HER2陰性）缺乏特效藥的臨床需求現狀。雖然胃癌治療歷史上，經歷了很多坎坷和失敗。但是隨著O藥、K藥聯合化藥一線治療胃癌三期臨床的成功，免疫療法治療胃癌的新轉機即將到來。國內企業包括恒瑞、百濟神州、信達均在進行PD-1聯合化療藥針對胃癌一線的三期臨床試驗，預測在不久的未來會相繼傳來好消息。在胃癌二線及三線臨床研究中，HER2靶向抗體藥物相繼取得新進展。一個是康寧杰瑞研發的雙抗KN026，另一個就是日前獲批上市的ADC維迪西妥單抗，由榮昌生物自主研發。康寧杰瑞的KN026，是基于Fc異二聚體平臺技術（CRIB）開發的一種抗HER2雙特異性抗體，可同時結合HER2的兩個非重疊表位（分別為曲妥珠單抗和帕妥珠單抗結合表位），導致雙HER2信號阻斷，達到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗單藥及聯用效果。ASCO2021披露了KN026治療進展或復發的胃及胃食管結合部癌患者的臨床數據。這是一項單臂、開放、多中心的Ⅱ期臨床，入組既往至少接受過一線治療的晚期胃及胃結合部腺癌患者，分為HER2高表達（隊列1：IHC3+/2+ ISH+）和低表達（隊列2：IHC1+/2+ ISH- or IHC0/1+ISH+）兩組。KN026在HER2陽性患者中療效良好，無論患者既往是否接受過曲妥珠治療。2020年底，隊列1共入組20例HER2高表達患者，中位治療時間約20周，ORR為55.6%，DCR為72.3%，9個月的無進展生存率為60.4%，DOR、mPFS和mOS尚未達到。對于9例既往接受過曲妥珠治療疾病進展的患者，ORR為44.4%，DCR為66.7%，mPFS為5.6個月，mOS為11個月。隊列2，ORR和DCR均為22.2%，mPFS為1.4個月，mOS為9.6個月。安全性方面，治療相關3級以上發生率為9.7%，安全性良好。與康寧杰瑞作用機制類似的另一雙抗品種ZW25，百濟神州已經從Zymeworks公司獲得合作開發授權。ZW25是一種在研的雙特異性抗體，可以同時結合兩個非重疊的HER2表位，能夠雙重阻斷HER2信號。目前正在進行一項I/II期臨床（NCT04276493），旨在評估ZW25聯用化療聯用替雷利珠單抗，一線治療HER2陽性胃癌及胃食管腺癌（GEA）患者的安全性和療效。維迪西妥單抗（RC-48，商品名愛地希），是由本土藥企自主研發獲批上市的首個ADC藥物。它的結構為HER2抗體經mc-val-cit-PABC linker偶聯MMAE（單甲基澳瑞他汀E）毒素，ADC技術與Seagen公司類似。此次獲批上市用于胃癌的3線治療，主要基于一項單臂、多中心臨床II期試驗。臨床結果顯示，入組的127例既往接受過2線或2線以上系統化療的HER2過表達胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者，經過維迪西妥單抗治療后，患者ORR達24.4%，mPFS達4.1個月，mOS達7.9個月。研究還納入了HER2 IHC2+/FISH-的患者，拓寬了傳統HER2陽性患者的范圍，是HER2靶向治療領域的一個重大突破。此次獲批為附條件批準，榮昌生物正在進行RC48三線治療HER2陽性胃癌的III期臨床（CTR20202569），計劃入組351例胃癌患者?？沙掷m關注III期的數據。榮昌生物自2014年8月向NMPA遞交了臨床申請，隨后針對多種腫瘤開展了臨床試驗，包括胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌，肺癌等。2020年8月上市申請獲NMPA受理并被納入優先審評，2021年6月成功上市。榮昌生物用了7年多的時間成功實現了維迪西妥單抗的上市。作為國內唯一一款獲批治療胃癌的ADC藥物，維迪西妥單抗在胃癌市場的潛力巨大。2000年，美國FDA批準Mylotarg上市，正式揭開了ADC藥物的歷史帷幕。截至目前，全球共有十多款ADC藥物獲批，涉及武田、羅氏、輝瑞、阿斯利康和GSK等跨國巨頭的ADC產品。榮昌生物也在其列。目前中國只有3款ADC產品獲批上市，分別是：羅氏的Kadcyla（恩美曲妥珠單抗，靶向HER2）、Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗，靶向CD30）及榮昌生物的維迪西妥單抗（靶向HER2）。國內藥企如百濟神州、復星醫藥、上海美雅珂生物和三生制藥等均有靶向HER2 ADC臨床在研。未來幾年，ADC領域或將迎來一輪爆發期。表10整理了靶向HER2 ADC領域針對胃癌的競爭格局。
▲表10 靶向HER2 ADC領域針對胃癌開發的競爭格局
來源：Cortellis數據庫，不包括臨床終止及無進展的品種，也不涉及臨床前特別早期階段品種。或有遺漏的臨床品種，歡迎讀者交流補充。
備注：MCP：膜輔因子蛋白；PVRL4：脊髓灰質炎病毒受體相關蛋白4；LRP1：LDL受體相關蛋白1
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